위다웨이 于達維 <차이신주간> 기자

▲ 제약회사 연구원이 ‘코로나19 백신’이라는 스티커가 붙은 작은 병에 주사기를 꽂고 있다. REUTERS

천연두부터 흑사병, 디프테리아, 광견병까지 백신으로 인류가 대량 사상자를 낳은 전염병을 극복할 수 있었다. 백신이 있기에 인류의 생존 위기를 초래한 ‘역병’은 더는 두려운 존재가 아니다. 하지만 코로나19 백신은 개발 중이다. 임상시험을 시작한 연구진도 있지만 백신 출시는 아직 먼 얘기다.
“최소 1년은 필요하다.” “12~18개월은 걸린다.” 테워드로스 아드하놈 거브러여수스 세계보건기구(WHO) 사무총장이 백신 출시 시기를 묻는 질문에 가장 긍정적으로 예상한 답변이다. 지금까지 전해진 ‘개발에 성공했다’거나 ‘준비를 완료했다’와 같은 소식은 부정확한 표현이다. 미국 전염병대비혁신연합(CEPI) 최고경영자 리처드 햇체트 대표는 백신 성공의 의미를 “대규모 접종 단계에 이르는 것”이라고 말했다.
물론 세계 각국 연구진이 거둔 성과는 상당히 고무적이다. 2020년 3월16일 미국국립보건원(NIH)이 시애틀에서 첫 코로나19 백신 임상시험을 시작했다. 미국 생명공학기업 모더나와 국립알레르기·감염병연구소(NIAID)에선 전령아르엔에이(mRNA)-1273 백신을 공동 개발했다. 지원자 45명이 한 달 안에 2차 백신을 접종한다.
이날 백신개발업체 칸시눠바이오로직스(康希諾生物股份公司)가 군사과학원 군사의학연구원 천웨이 원사가 이끄는 연구진과 함께 개발한 코로나19 유전자 재조합 백신이 심사를 통과해 임상시험 허가를 받았다. 천웨이 원사는 “국제 규범과 국내 법규에 따라 안전성, 유효성, 품질관리, 대규모 생산에 필요한 사전 준비를 완료했다”고 밝혔다.
일부 연구자가 코로나19 백신 시험제품을 직접 주사했다는 소식도 들렸다. 베이징대학교 의학대학 좡후이 원사는 “초기에는 어떤 단계적 성과도 믿을 수 없다”며 “스스로 먹고 주사하는 것은 기본 규정을 위반한 웃음거리에 지나지 않는다”고 말했다.
개발에 걸리는 시간과 어려움을 생각하면 백신을 출시하더라도 감염병이 다시 유행할 때나 쓸 수 있을 것이다. 하지만 인류는 중증급성호흡기증후군(SARS·사스) 전철을 밟지 않겠다고 결심했다. 17년 전, 각국 과학자들이 사스 백신을 연구했지만 병이 사라지자 기업과 정부기관에서 흥미를 잃어 지원을 끊었다. 결국 백신 후보는 임상시험의 마지막 고비를 넘기지 못했다.

마지막 방어선
인체는 외부 위협에 대비해 겹겹이 장벽을 설치했다. 피부, 코털, 점막, 혈액까지 설치된 장벽은 인류가 상고시대부터 지금까지 살아남도록 지켜줬다. 세균과 바이러스가 인체에 침투했을 때 면역체계는 인체를 지키는 마지막 장벽이다.
면역체계가 역할을 하기 전 혈액에 있는 보체가 면역작용을 한다. 바이러스가 몸속에 들어오면 보체시스템이 활성화된다. 보체는 감염된 세포 표면에 구멍을 뚫어 감염 세포가 죽도록 유도하고 동시에 대식세포가 감염 세포를 잡아먹도록 유도한다. 그다음 인체는 인터페론을 방출해 바이러스가 세포 안에서 복제하는 것을 막는다. 면역력이 약한 인체 내부에서 인터페론 생산량이 적으면 바이러스 복제와 증폭이 제한받지 않는다. 바이러스 입자(virion)가 감염 세포 안에서 대량 복제되는 것이다.
인체에는 방어선이 하나 더 있다. 고유의 면역세포에 의한 면역력이다. 대식세포와 수지상세포, 자연살해(NK)세포 등이 있다. 이들이 침투한 바이러스의 자극을 느끼고 반응한다. 대식세포는 바이러스 입자를 잡아먹거나 분해한다. 형질세포형 수지상세포는 감염 부위에 수천만 배의 I형 인터페론을 배출하며, 자연살해세포가 감염된 세포를 죽인다. 황보 베이징시에허병원(北京協和醫院) 면역학과 특임교수는 “백신은 획득성 면역이 역할을 하도록 만들며, 인체가 외부 위협에 대응하는 가장 중요한 마지막 방어선”이라고 말했다.
획득성 면역세포에는 T세포와 B세포가 있다. 황보의 설명에 따르면 이들이 바이러스에 대항하는 핵심 주력군이다. T세포의 면역작용을 ‘세포성 면역’이라고 한다. B세포는 항체를 만드는 역할을 한다. 항체는 체액 속에 있어 B세포의 면역작용을 ‘체액성 면역’이라고 한다. 대다수 항원이 B세포를 자극해 항체가 만들어지는 과정에서 T세포의 협조가 필요하다.
코로나19처럼 호흡기로 침입하는 바이러스가 호흡기 점액 장벽을 뚫고 폐 상피세포에 들어와 더 많이 증식하면 이들 바이러스의 새 입자가 림프액을 따라 이동한다. 림프샘의 B세포가 바이러스의 자극을 받아 다양한 항체를 만들어낸다. 하지만 소수 항체만 바이러스를 인식할 수 있다. 인식 과정은 항체가 바이러스 일부분과 열쇠와 자물쇠처럼 결합하는 것이다. B세포는 활성화와 변이를 거쳐 항체가 가득한 형질세포로 변한다. 이 형질세포가 내보낸 항체가 혈액을 따라 순환하며 감염 부위에서 바이러스 입자와 결합해 바이러스를 퇴치한다.
항체는 Y형 구조의 대형 단백질이다. 특이성을 가진 항체는 항원과 결합할 수 있는 Y형 단백질로 면역글로불린(Ig)이라고 한다. 여러 종류인 B세포가 만들 수 있는 항체는 108가지가 넘어 다양한 항원과 결합할 수 있다. B세포가 항원 자극을 받은 뒤 형질세포로 분화해 만들어지는 당단백질은 주로 혈청을 비롯한 체액에 존재한다. 체액성 면역을 매개하는 주요 작동체 분자로 상응하는 항원과 특이성 결합을 해 면역기능을 발휘한다.

▲ 2020년 4월 영국 킬 지역 생명공학업체 코브라바이오로직스에서 백신 개발을 위해 생물반응기(바이오리액터)를 들여오고 있다. REUTERS

백신 제조 원리
기존 정의에 따르면 백신은 각종 병원 미생물로 만든다. 바이러스 등 미생물의 독성을 약화하거나 불활성화 처리를 한 뒤 인체에 접종해 면역기능을 활성화하는 생물제품이다. 그 방법에 따라 약독화 생백신과 불활성화 백신으로 나눈다. 자주 사용하는 생백신으로 BCG 결핵, 소아마비, 홍역, 흑사병 백신이 있다. 백일해, 장티푸스, 유행성 뇌척수막염, 콜레라 백신은 불활성화 백신이다. 새로운 형식의 백신은 완전한 바이러스가 아니라 바이러스 구조상 중요한 항원을 발현시켜 인체에서 상응하는 항체를 활성화한다.
코로나19를 겨냥한 백신 개발 방향 가운데 하나가 바이러스와 인체 수용체의 결합을 방해하는 것이다. 바이러스는 ‘스파이크 단백질’(바이러스가 인체 세포에 침투하기 위해 활용하는 단백질)과 인체의 ACE2 수용체 결합을 이용해 인체 침입의 첫 단계를 완료한다. 스파이크 단백질이 항체와 결합하게 해 바이러스의 침입 능력을 잃게 할 수 있다. 병원체와 결합하는 특정 모습의 항체가 B세포를 활성화해 이런 항체를 계속 만들어 많은 양을 혈액으로 내보낼 수 있다.
최종적으로 세포에 숨은 바이러스를 죽이려면 인체의 T세포에 의존해야 한다. 바이러스에 감염된 부위는 염증인자를 통해 기능이 특수한 수지상세포를 끌어모은다. 바이러스를 흡수해 림프액를 타고 림프샘 T세포가 모인 구역에 들어가 T세포가 인식하도록 돕는다. 바이러스 항원을 인식할 수 있는 T세포가 활성화하고 대량으로 증식한다. 활성화한 바이러스 특이성 T세포는 림프샘을 떠나 혈액을 따라 순환하면서 감염 부위에 들어가 감염 세포를 죽일 수 있다. B세포와 T세포의 반응을 활성화하는 것이 백신 개발자가 해야 할 주요 과제다.

각각의 장단점
세계 4대 백신 개발 기업인 머크앤드컴퍼니와 존슨앤드존슨, 글락소스미스클라인, 사노피를 포함한 수십 곳이 코로나19 백신 개발에 참여했다고 밝혔다. 중국 연구기관과 기업도 동시에 시작했다. 일부는 동물실험을 시작했고, 인체 대상 임상시험 단계에 근접하기도 했다.
2월21일, 국무원의 코로나19 연합방역체계 기자회견에서 정이신 국가위생건강위원회 부주임은 현재 다섯 가지 방법으로 백신을 개발한다고 밝혔다. 불활성화, 유전자 재조합, 아데노바이러스 벡터 이용, 핵산 기반의 mRNA와 DNA, 출시 허가된 약독화 인플루엔자 백신을 벡터(특정 유전자를 표적 유전자까지 운반하는 매체)로 활용해 코로나19의 단백질을 추가하는 기술이다.
다섯 번째 방법은 인플루엔자 백신 자체가 코로나19에 효과가 있다는 뜻이 아니다. 안전성이 입증됐고 대량생산 능력이 있는 백신에 코로나19 단백질을 추가하면 두 가지 바이러스 정보가 입력돼, 면역체계가 양쪽을 동시에 방어한다는 원리다.
기술이 발전하면서 백신 제조법이 기존 불활성화와 약독화에 국한되지 않는다. 이런 전통적 연구법은 백신의 운명을 하늘에 맡기는 것이라고 개발자들은 생각한다. 최대한 사람이 감염되지 않도록 만든 바이러스를 인체에 주입해 수많은 항체와 맞춰보는 방식이기 때문이다. 특정 항체가 바이러스의 특정 항원과 결합하면 면역체계에 신호를 보내 면역응답이 일어난다. 그다음 항체 대량 복제와 감염 부위 이동, 바이러스 중화 또는 감염 세포 죽이기로 이어진다.
전통 백신은 ‘항체 의존 감염력 강화’(ADE)라는 문제를 빚을 수 있다. 특정 상황에선 항체가 반대로 작용해 바이러스가 표적 세포에 들어가도록 돕는 현상이다. 2월27일 재미중국인생물의약혁신연맹에서 주최한 온라인 세미나에서 에볼라바이러스 백신을 연구한 차오셔우보 칸시노바이오로직스 최고운영책임자는 장기간 면역보호가 가능한 약독화 생백신에선 독성을 약화한 부분이 재발할 수 있다며, 백신의 바이러스가 자연계 바이러스와 다시 결합해 독성을 가질 수 있다고 지적했다. 경구용 소아마비 백신에서 이런 현상이 나타났다.
각국 연구자들은 다양한 방법을 시도한다. 신기술로 약독화 생백신을 개선하는 것도 그 하나다. 미국 스타트업 코드제닉스는 유전암호 단위 코돈의 개조 기술을 이용해 코로나19 약독화 생백신을 개발하고 있다. 이 백신은 겉으로 보면 질병을 유발하는 살아 있는 바이러스와 같아 인체 면역반응을 유도하기에 적합하다. 그러나 단백질 제조 단계에서 바이러스의 핵심인 유전암호가 바뀌어 자연계에서 복제할 수는 없다.
표적이 분명한 백신 개발은 강력한 디스플레이와 시뮬레이션 도구에 의존한다. 바이러스 구조를 기반으로 설계하고 유전자조작으로 △항원구조 종류 △항원구조 안정성 △항체생산 자극 등을 예측한다. 2월15일 기자회견에서 중국과학원 미생물연구소 옌징화 연구원은 “유전자재조합 단백질 백신의 개발을 담당한다”며 “현재 동물시험을 시작했다”고 말했다. 면역 효과를 관찰하고 안전성을 평가한 뒤 생산에 들어갈 예정이다. “이 백신은 병원체의 가장 유효한 항원 성분 유전자를 재조합해 제조한다.”
유전자재조합 백신은 안전성이 높고 제조법이 간단한 것이 장점이다. 이미 구축된 발현 단백질 벡터를 세균이나 효모, 포유동물이나 곤충 세포에 주입하고 일정한 유도 조건에서 대량의 항원단백질을 발현시킨 뒤 정화해서 백신을 만든다. 이 방법은 유효성 문제가 자주 나타나는 것이 단점이다.

▲ 미국 캘리포니아주 샌디에이고의 제약회사에서 연구원이 코로나19 백신 개발 실험을 하고 있다. REUTERS

중국 개발 현황
2월22일, 저장성 코로나19 방역 기자회견에선 여러 방향에 따른 백신 개발 상황이 소개됐다. 유전자재조합 단백질 백신 개발 속도가 가장 빨랐다. 쑹즈헝 저장성 과학기술청 부청장은 “저장성 질병통제센터 등이 기업과 협력해 불활성화, 유전자재조합, 아데노바이러스 벡터, mRNA 백신을 개발 중”이라고 밝혔다. 그는 “바이러스 균주 분리와 제조공법 개선, 동물시험 등 중요한 단계가 진행 중이다”라고 설명했다.
2월18일, 왕루이쥔 광둥성 과학기술청장은 광둥성에서 세 가지 백신을 개발 중이라고 했다. 먼저 2월15일 아데노바이러스 벡터 후보 백신과 백신 균주를 확보해, 28일부터 동물시험을 진행한다. 다음으로 mRNA 백신이 실험용 쥐의 항체 생성을 유도한 사실을 검증해 종합적으로 항체 수준을 평가한다. 17일에는 1세대 유전자재조합 배큘로바이러스를 얻어 2세대 배큘로바이러스를 만든다.
유전자재조합 아데노바이러스 벡터 백신은 병원체의 유효 면역원을 암호화한 유전자를 벡터 유전체에 주입해 만든다. 칸시노바이오로직스가 생산한 에볼라바이러스 백신이 그 일종으로 △면역력이 강하고 △유지 기간이 길고 △면역 숙주가 많고 △보조제가 필요 없으며 △대량생산이 쉬운 장점이 있다. 유전자재조합 바이러스 벡터 백신은 B세포와 T세포의 면역반응을 효과적으로 활성화한다. 감염 세포를 통해 장기간 체내에 살고 항원 특징을 가진 세포를 감염시킬 수 있다.
차오셔우보에 따르면, 이런 방법으로 제조한 사스 백신은 근육주사로 유효한 중화항체 생성 능력을 발현했고, 비강(코안) 분비로 더 많은 IgA 항체를 활성화해 바이러스가 비강과 폐 조직에서 복제하는 것을 차단했다. IgA 항체는 중화항체를 생성하는 능력은 떨어지지만 바이러스가 폐에서 복제하는 것을 효과적으로 막는다. 이는 혈청중화항체를 생성하는 것이 백신 유효성을 평가하는 유일한 기준은 아니라는 뜻이다.
3월3일, 사진 한 장이 인터넷에 등장했다. 군사과학원의 천웨이 원사가 이끄는 연구진의 연구원 몇몇이 새로 개발한 백신을 주사했다는 내용이다. 하지만 백신 주사는 사실이 아닌 것으로 밝혀졌다. 16일 허가를 통과한 백신은 이 연구진이 칸시노바이오로직스와 공동 개발한 유전자재조합 아데노바이러스 벡터 백신이었다. 에볼라바이러스 백신을 개발한 경험이 코로나19 백신 개발의 기반을 제공했다.
초기 개발 속도를 기준으로 보면, mRNA 백신과 DNA 백신의 개발 속도가 빨랐다. 두 백신은 바이러스 유전자서열의 특징을 겨냥해 설계됐다. 미국 아르엔에이이뮨의 창업자 겸 최고경영자 션둥 박사는 “코로나19 바이러스 유전자서열을 바탕으로 기계학습과 인공지능을 통해 최적의 백신 설계를 찾았다”며 “세포와 동물모형 선별을 거쳐 가장 효과적이고 안전한 mRNA 백신을 발견했다”고 소개했다.
션둥 박사에 따르면, 아데노바이러스 백신은 연구 기간이 길고 안정성이 양호하다. 바이러스 유전자가 40킬로베이스(kb·1천 염기쌍)로 용량이 크고 여러 항원 단편을 주입할 수 있다. 단점은 많은 사람이 아데노바이러스에 감염된 이력으로 항체를 갖고 있기에 여러 차례 주사할 수 없는 것이다. 생성된 항체가 백신을 중화할 수 있다. 아직 3기 시험을 통과한 아데노바이러스 백신은 없다. 예를 들어 아데노바이러스 B형 간염 백신에 대한 여러 임상시험을 했지만 최종 결과는 나오지 않았다. 그럼에도 mRNA 백신에 비하면 유전자재조합 아데노바이러스 백신 연구가 상당히 진행된 편이다.
현재 mRNA 백신이 가장 유망한 방법으로 평가받는다. 표적을 따라 항원 유전자서열을 설계하기 때문에 직접 인체의 면역체계에 경보를 보낼 수 있다. 이 서열의 전달체계만 인가받으면 백신 자체의 유전자서열에는 안전성 문제가 생기지 않는다. 이 때문에 새 백신을 개발했을 때 검증 기간을 단축할 수 있다.
아르엔에이이뮨에서 사용한 방법은 이렇게 설계된 mRNA가 일정한 전달체계로 인체에 들어와 해를 끼치지 않으면서 사람의 면역체계가 바이러스 특징을 인식하고 항체를 생산하게 한다. “이 전달체계는 mRNA를 감싸는 특별한 껍질이다. 껍질과 세포막이 융합해 가짜 바이러스가 인체에 들어가는 것이다.” 션둥 박사는 mRNA 설계는 바이러스 변이에 따라 변경 가능해 3주 정도면 다시 할 수 있다고 말했다. 이 회사는 특허출원을 마쳤고 ‘녹색통로’를 적용받아 이르면 4월에 유효성과 안전성 검증을 거쳐 임상시험을 시작할 수 있다.

ⓒ 財新週刊 2020년 제9호
競逐新冠疫苗
번역 유인영 위원